從始新世開始并延續到漸新世的時間段里，現代哺乳動物的祖先紛紛從古老哺乳動物群中的某些種類中脫穎而出，并以此為基礎發生了哺乳動物進入新生代以后的第二次適應輻射。第二次大爆發的結果使得這些進步的哺乳動物類群全面地替代了古老哺乳動物群。這些進步的哺乳動物類群包括： 貧齒類（目）中的現代類型。包括更新世廣泛分布于北美洲和南美洲的巨大的雕齒獸和地懶，現代仍生活在美洲熱帶地區的樹懶和食蟻獸，以及在美洲擁有廣大分布區的犰狳。 靈長類（目）中的高等靈長類。
嚙齒類（目）。 兔形類：雖然早在古新世原古兔就已經在蒙古出現，但是這一類群真正的繁盛是從漸新世開始并持續到現代的。 鯨類（目）：始新世早期從踝節目的中獸類中分化出來，重新回到海洋，扮演類似于中生代的魚龍那樣的生態角色，一直成功地繁衍到現代的哺乳動物。包括各種鯨類和各種海豚以及淡水中的江豚（如白鰭豚）。由于海洋里水的浮力減弱了地球重力的影響，再加上良好的適應性，許多鯨類發展成龐然大物；現代的藍鯨可長達300米、重達150噸，是地球上有史以來最大的生物。
食肉類（目）。 管齒類（目）：從古老的踝節類演化而來，在中新世后期出現的外表像豬的以白蟻為食的動物，在非洲一直生存至今，被稱為土豬。 長鼻類（目）：從埃及法尤姆動物群中的始祖象開始，體形不斷增大，鼻子不斷變長并有所分化，門齒也以各種方式分化、變長的各種象類。
重腳類（目）：發現于埃及漸新世地層，是一種大小和樣子都與現代的犀牛相仿的有蹄子的動物，骨骼笨重，四肢和足都和象類相似，有一對巨大而并列的骨質角。它可能是早期從與長鼻類共有的祖先出發的一支進化的試驗者，在漸新世以后沒有留下任何后裔。 蹄兔類（目）：漸新世出現于埃及法尤姆動物群，之后進行輻射進化，一些漸新世種類如大蹄兔曾經發展得像豬一般大。后來，大型的蹄兔類都滅絕了，小型的一些種類在非洲和中東地區一直延續至今，成為外形像兔子但腳上卻有蹄子的食草動物。它們可能與始祖象擁有共同的祖先。 海牛類（目）：可能與始祖象擁有共同起源，但在始新世晚期就已經分化出去并一直延續至今的一支有蹄、食草的水生哺乳動物�，F代類型包括海牛和儒艮，前者棲息于大西洋兩側的非洲和美洲沿岸，后者棲息于太平洋和印度洋之濱。 索齒獸類（目）：與長鼻類共祖的另一個水生有蹄動物旁支，中新世時沿太平洋兩岸分布，很可能是海牛類與早期長鼻類的一種中間類型。 奇蹄類（目）。 偶蹄類（目）。 |
|
