1927年馮·諾依曼已經在量子力學領域內從事研究工作。他和希爾伯待以及諾戴姆聯名發表了論文《量子力學基礎》。該文的基礎是希爾伯特1926年冬所作的關于量子力學新發展的講演，諾戴姆幫助準備了講演，馮·諾依曼則從事于該主題的數學形式化方面的工作。文章的目的是將經典力學中的精確函數關系用概率關系代替之。希爾伯特的元數學、公理化的方案在這個生氣勃勃的領域里獲得了施展 ，并且獲得了理論物理和對應的數學體系間的同構關系。對這篇文章的歷史重要性和影響無論如何評價都不會過高。馮·諾依曼在文章中還討論了物理學中可觀察算符的運算的輪廓和埃爾米特算子的性質，無疑，這些內容構成了《量子力學的數學基礎》一書的序曲。

l932世界聞名的斯普林格出版社出版了他的《量子力學的數學基礎》，它是馮·諾依曼主要著作之一，初版為德文，1943年出了法文版，l949年為西班牙文版，l955年被譯成英文出版，至今仍不失為這方面的經典著作。當然他還在量子統計學、量子熱力學、引力場等方面做了不少重要工作。

客觀地說，在量子力學發展史上，馮·諾依曼至少作出過兩個重要貢獻：狄拉克對量子理論的數學處理在某種意義下是不夠嚴格的，馮·諾依曼通過對無界算子的研究，發展了希爾伯特算子理論，彌補了這個不足；此外，馮·諾依曼明確指出，量子理論的統計特征并非由于從事測量的觀察者之狀態未知所致。借助于希爾伯待空間算子理論，他證明凡包括一般物理量締合性的量子理論之假設，都必然引起這種結果。

對于馮·諾依曼的貢獻，諾貝爾物理學獎獲得者威格納曾作過如下評價：“在量子力學方面的貢獻，就是以確保他在當代物理學領域中的特殊地位。” 

在馮·諾依曼的工作中，希爾伯特空間上的算子譜論和算子環論占有重要的支配地位，這方面的文章大約占了他發表的論文的三分之一。它們包括對線性算子性質的極為詳細的分析，和對無限維空間中 算子環進行代數方面的研究。

算子環理論始于1930年下半年，馮·諾依曼十分熟悉諾特和阿丁的非交換代數，很快就把它用于希爾伯特空間上有界線性算子組成的代數上去，后人把它稱之為馮·諾依曼算子代數。

1936～l940年間，馮·諾依曼發表了六篇關于非交換算子環論文，可謂20世紀分析學方面的杰作，其影響一直延伸至今。馮·諾依曼曾在《量子力學的數學基礎》中說過：由希爾伯特最早提出的思想就能夠為物理學的量子論提供一個適當的基礎，而不需再為這些物理理論引進新的數學構思。他在算子環方面的研究成果應驗了這個目標。馮·諾依曼對這個課題的興趣貫穿了他的整個生涯。

算子環理論的一個驚人的生長點是由馮·諾依曼命名的連續幾何。普通幾何學的維數為整數1、2、3等，馮·諾依曼在著作中已看到，決定一個空間的維數結構的，實際上是它所容許的旋轉群。因而維數可以不再是整數，連續級數空間的幾何學終于提出來了。

1932年，馮·諾依曼發表了關于遍歷理論的論文，解決了遍歷定理的證明，并用算子理論加以表述，它是在統計力學中遍歷假設的嚴格處理的整個研究領域中，獲得的第一項精確的數學結果。馮·諾依曼的這一成就，可能得再次歸功于他所嫻熟掌握的受到集合論影響的數學分析方法，和他自己在希爾伯特算子研究中創造的那些方法。它是20世紀數學分析研究領域中取得的最有影響成就之一，也標志著一個數學物理領域開始接近精確的現代分析的一般研究。

此外馮·諾依曼在實變函數論、測度論、拓撲、連續群、格論等數學領域也取得不少成果。1900年希爾伯特在那次著名的演說中，為20世紀數學研究提出了23個問題，馮·諾依曼也曾為解決希爾伯特第五問題作了貢獻。